波斯帝国的末代君王大流士三世(Darius III Codomanus,380-330 BC)在公元前336年春季继位时，接手了一个名符实际的烂摊子。此时波斯帝国内忧外患，大宦官巴古阿控制朝政，印度、埃及相继独立。巴古阿在大流士登基后不久就被淘汰了，只用了几个月就征服了独立60年的埃及，体现了非凡的战略和勇气。大流士知人善任。格拉尼克斯战役后，蒙农被任命为小亚细亚战区司令长官，给予大量财力物力支持，非常重视身边的希腊雇佣军将领。事实上，大流士的局限性源于波斯帝国政权结构的弊端。此时的波斯帝国，皇家卫队早已不堪使用，战争动员必须依赖各省总督实施，波斯王能够直接调动的资源大概只有数量庞大的黄金储备。但此时各省总督掌握了军政大权，割据已根深蒂固，他们对波斯王政令、军令的执行多有折扣。大流士继位时间不长，还处于巩固权力的阶段，不得不忍受波斯权贵的肘部，不能完全实施自己的战略思路。
公元前333年8月，大流士在巴比伦召开军事会议，波斯贵族一如既往地盲目乐观，要求与亚力山决战。希腊雇佣军将军持有完全不同的意见，雅典将军卡里德姆(Charidemus)直言不讳地说，波斯军队虽然衣着豪华，数量众多，但绝不是马其顿军队在硬战中的对手。他建议波斯王用黄金招募希腊所有的雇佣军，他的指挥官将与亚力山大决战，而波斯军队则无用，只能成为战场上的负担。性格平和的大流士听到这句话怒不可遏，当场命令将卡里德姆拖出去砍掉，事后后后悔，厚埋了卡里德姆。大多数古典史学家认为，大流士是任性和孤独的，失败是不可避免的，这太武断了。要知道卡里德姆的话羞辱了所有在场的波斯将领，如果大流士不杀他，恐怕就无法平息波斯权贵的愤怒。为了维护自己的统治基础，大流士这样做也是唯一的理智选择。不幸的是，在不久的伊苏斯战役中，亚力山大在波斯步兵阵营中取得了突破，导致整个波斯战线崩溃。
8月下旬，大流士在巴比伦举行盛大阅兵式，然后大军启程。来自中亚草原的数万骑兵错过了伊苏斯战役（两年后参加了高加米拉战役）。波斯军队花了五天时间渡过幼发拉底河，前往叙利亚。古典史学家对波斯军队的数量有不同的看法。阿里安记载，伊苏斯有60万波斯军队参战，罗马史学家科丘斯(Quintus Curtius Rufus)现代史学家认为有25万人，估计大流士作战部队不超过10万人。大流士在索克依营扎寨，等了一个多月，亚力山大依然消失。大流士不知道亚力山大病重卧床不起。他只能通过零碎碎的情报猜测亚力山大的意图和趋势。这就是军事史学家所谓的战争迷雾(The Fog of War)，在古典时代的沟通条件下，双方指挥官缺乏可靠的信息，就像笼罩在雾中一样，战争决策往往是赌博。大流士最终决定放弃索克依的预设战场，带领军队进入西里西亚寻找亚力山大的主力军。
古典史料记载，当大流士犹豫不决时，希腊雇佣军将军们强烈主张在索克依等亚力山大进攻。如果大流士必须进入西里西亚，他应该分为两条路，选择最精锐的波斯军队陪同，留下家人和后勤部队，因为西里西亚狭窄的海岸地形不利于大军团的战斗。波斯贵族认为亚力山大必须被波斯军队的军队震慑，不敢前来战斗，此时应该直接击败黄龙。也许他仍然担心卡里德姆的羞辱。波斯将军强烈反对希腊将军的提议，指责他们别有用心，想削弱大流士的力量，等待叛乱的机会杀死他。大流士并没有听波斯贵族的诽谤，而是真诚地感谢希腊雇佣军将军的忠诚，并耐心地向他们解释为什么建议没有被采纳。
虽然古典史料没有留下详细的记录，但大流士的决策思路仍有痕迹可循。显然，大流士对蒙农的战略构想仍充满信心，对活跃在爱琴海的波斯舰队寄予厚望。他知道马其顿海军很弱，亚力山大在过去的一年里大部分时间都占领了小亚细亚的港口，以对抗波斯海军的威胁。现在大流士最担心的是亚力山大拒绝战斗，而是派兵守卫阿曼山的所有山口，然后向南挥手攻击主要波斯海军来源的腓尼基(Phoenicia，黎巴嫩今天)。不久，帕米尼奥军团在叙利亚山口附近扎营，派兵控制山口，进一步证实了大流士的判断。事实上，亚力山大的战略理念是真的。伊苏斯战役后，他没有追求胜利，而是继续沿着叙利亚海岸南下进攻腓尼基和埃及。此时，大流士面临战略选择，继续留在索克依等待。虽然他们可以保持战场优势，但他们失去了主动权，给了亚力山大战略机动的空间，坐视着海军基地的崩溃；如果你想主动，你必须进入西里西亚与敌人保持联系，这样你就必须接受狭窄海岸地形的限制。可见大流士的最终决定是经过仔细考虑和权衡才做出的。
在大流士领导北上之前，派阿塔巴兹的儿子科封(Cophen)带领3万军队南下守卫叙利亚的大马士革城。大马士革南向索克依300公里，远离战区，大流士派遣这支部队似乎不合理。古典历史学家通常认为，科封军团的任务是护送2600塔伦黄金到大马士革，这是相当不情愿的，因为用3万军队护送黄金太受欢迎了。如果我们注意到大马士革西南100公里的地方是腓尼基首都推罗城(Tyre)，大流士此举的战略意图非常明显 - 科封军团的任务不是守卫黄金，而是与推罗城互为角，准备拦截亚力山大南犯，与大流士主力军形成南北攻击的有利局面。
接下来，大流士走出一步，将亚力山大逼入绝境。大流士没有从附近的叙利亚山口进入西里西亚，而是从阿曼山口向北100公里。古典史学家认为，大流士绕道是因为叙利亚山口已经被马其顿军队控制，这显然低估了大流士的战略。虽然我们不知道大流士是否掌握了亚力山大的趋势，但波斯军队在索克依驻扎了近两个月，大流士可以肯定亚力山大已经知道他的位置。即使亚力山大不愿意来迎战，他也应该带领大军南下与帕马尼奥汇合，与叙利亚山口的波斯军队对峙。从阿曼山口到西里西亚山口进入西里西亚，战略意图非常明显，那就是绕道到亚力山大后断其退路。事实证明，大流士的判断是非常正确的。当波斯军队通过无人防守的阿曼山口出现在伊苏斯河谷时，亚力山大刚刚南下与帕米尼奥汇合。波斯军队轻拿伊苏斯的马其顿大营，俘虏了大量物资和数百名伤兵。大流士下令砍掉马其顿伤兵的手，让他们向亚力山大报信，希望这个坏消息能摧毁马其顿军队的士气。这时，大流士一定志得意满，成竹在胸。
和古今名将一样，亚力山大对自己的判断非常自信，敢于冒险孤注一掷。在伊苏斯战役开始时，亚力山大连续犯了几个非常罕见的错误，使马其顿军队陷入绝境。首先，亚力山大认为波斯军队不会轻易放弃索克依的地理条件，于是带领军队南下叙利亚山口；其次，亚力山大似乎不知道阿曼山口的存在，没有派兵守卫，也没有在伊苏斯营留下守卫。当马其顿伤兵带来伊苏斯营带来失落的消息时，亚力山大最初的反应令人难以置信。他派人乘快艇到伊苏斯附近调查。结果，这个消息是真的。
亚力山大面临着极其危险的局面。他的军队被抄袭，物流供应被切断。没有增援部队可以指望。在粮草耗尽之前，他必须带领军队回到伊苏斯，用疲惫的老师与他的波斯军队作战数倍。波斯军队切断后路的消息很快传遍全军，马其顿士兵的恐惧可想而知。面对这样的战斗，任何将领都会不可避免地胆寒，但越是困难，亚力山越是豪情万丈。他立即召集将军讨论战争情况，并自信地激励大家，认为这是与波斯国王决战的天赐之机，狭窄的海岸地形将使波斯军队的军事优势无法发挥。历史证明，只要波斯军队接受决战，希腊军队总能赢。亚力山大的热情和自信深深地感染了每个人。沮丧的马其顿将军士气高涨，每个人都用短剑敲打盾牌，渴望与波斯人战斗。
与此同时，大流士率领波斯大军从伊苏斯南进20公里，在皮纳罗河畔扎营，距亚力山大营地约30公里。大流士离开是，大流士离开了地形相对开阔的伊苏斯，来到了狭窄的皮纳罗河谷。根据古典史料，波斯大军在皮纳罗河谷乱七八糟的宿营里，军队纪律松懈，人马随意走动，不像是准备决战的架式。显然大流士也犯了一个判断错误，他依然没有摆脱传统的波斯思维，认为拥有绝对优势兵力的波斯大军断了马其顿军队的后路，这足以摧毁马其顿人的抵抗意志。大流士带领军队南进皮纳罗河谷，不是为了寻求决战，而是为了进一步向马其顿军队施加压力，瓦解士气，促使他们自动投降。一百多年前，大流士重复了薛西斯在温泉关犯的错误，但这次大流士并没有他的祖先幸运。
第二天早上，亚力山大率领马其顿大军以每小时5公里的速度向北移动。皮纳罗河以南约10公里有一个关口，称为约拿柱(Pillars of Jonah)，阿曼山脉直接接近海岸，最狭窄的地方只能容纳四人并排通过。马其顿大军正午以前就到达约拿之柱，然后足足花了四个小时才全部通过。亚力山大命令马其顿密集阵先行，通过关口后立即展开，防止波斯骑兵袭击。约拿柱以北地形逐渐开阔，皮纳罗河三公里宽。随着地形的不断扩大，马其顿军队的阵型始终与海岸和山脉保持联系。
中午过后，当马其顿军队出现在约拿之柱关口时，波斯骑兵飞报大流士。据古典史料记载，大流士得知这一消息相当沮丧，分散在河谷各处的波斯军队乱成一团。有的赶紧收拾，躲在阵营后面，有的跑到山坡上看看发生了什么，说明大流士和波斯军队没有决战的心理准备。然而，大流士迅速振作起来，立即开始调兵遣将。他先派一万骑兵和几千弓箭手到皮纳罗河南岸布阵，形成屏障。这显然是为了稳定他的士气，让他平静地安排阵列（阿里安记录这些部队有3万名骑兵和2万名步兵，这显然太夸张了）。
此时大流士仍占据战略优势，可选择决战或坚持。面对亚力山大背水一战的水一战的姿态，最明智的选择应该是挖守，消磨马其顿人的锐气。马其顿军队只要坚持一周，就会断粮，不战自溃。他不会想到大流士的老谋深算。不幸的是，大流士最终决定应战，白白放弃了战略优势。我们不知道大流士是如何做出这个致命错误的决定的。也许他仍然对自己的军队有幻想。毕竟，波斯军队是对手的几倍，有强大的军队，如希腊雇佣军、波斯铁甲骑兵和卡尔达克重装步兵。也许他希望光明正大地赢得战斗，赢得波斯贵族发自内心的支持。施特劳斯，当代史学家(B. S. Strauss)和奥伯(J. Ober)一条评论解释了这个问题：大流士不能指望他的权力基础是金汤。如果他逃离决战，如果他似乎过于依赖希腊顾问，如果他允许波斯帝国的领土成为焦土，他将立即被指控胆怯和叛国。” 大流士似乎面对亚力山大的挑战，即使充满了战略，也别无选择。