清河崔氏在春秋时是齐国公卿之一，到了西汉时期定居于清河郡(今河北清河县、故城县、枣强县、南宫县、威县部分，以及山东武城县、高唐县、临清县、夏津县)、东武城(今河北故城县)。随着东汉后期的到来，清河崔氏成为了山东省望族，其中崔琰曾投效曹操。南北朝时期十分看重士族门第，崔氏在北方后魏被列为一等大姓王崔卢李郑。直到唐朝，五姓七望的体系中，崔氏仍然保持其地位。
东汉时期很多崔氏族人南迁。崔氏家族并非全部南迁，只是崔业的八世孙崔密一支。
崔密有二子:长子崔霸，次子崔琰。这一系大致从崔琰发迹，到北魏初年势力很盛。崔霸一支不太兴旺。崔琰，字季珪，曾任曹魏时尚书、中尉。崔琰有二子:崔谅、崔钦。
崔谅曾任晋中书令，谅子崔遇为后赵特进;崔遇之子崔瑜，为黄门郎，崔瑜之子崔逞，曾任前秦齐郡太守、北魏御史中丞等职。崔逞有七子:二子早亡，另外五个儿子中又以崔諲、崔祎、崔颐较为有名。
崔諲在刘宋占据山东时期，曾任青、冀二州刺史。崔祎曾在刘宋为官，北魏占据青、齐后，崔祎之孙相如进入北魏，曾考举冀州秀才。崔颐起初曾任北魏太子洗马，后又升至散骑常侍，再后来又被魏太武帝任命为冀州刺史。
崔钦这一支被称为清河青州房。崔钦之子崔京，崔京之孙崔琼，崔琼之子崔辑。崔琼曾担任慕容垂的车骑属。崔辑时，随慕容氏南迁青州，崔辑曾任刘宋泰山太守。崔辑有二个儿子，长子修之，次子目连，庶子崔道固。崔修之之子元孙曾担任刘宋尚书郎。元孙之子崔亮，少年时丧父，先随母亲房氏投依了叔祖崔道固，北魏平三齐后，又被迁往桑乾。后来得到李冲的赏识，被推荐为中书博士。崔目连之子僧佑，曾担任刘宋辅国将军，后降北魏。他的弟弟僧渊，曾担任北魏南青州刺史。崔道固先在刘宋为官，担任徐、兖二州刺史从事，后又先后担任过冀州刺史、徐州刺史等职。后来降北魏后，担任平齐郡的太守。
天兴二年(公元399年)，道武帝拓跋硅杀崔逞，崔逞诸子大多逃亡到南方做官。太平真君十一年(公元450年)，太武帝拓跋焘杀崔浩，并尽杀其族人。所以此后所说的清河崔氏，主要是指崔逞南逃诸子后裔与灵茂的后裔，而崔浩的后裔情况后人知道得很少。灵茂后裔从灵茂之子稚宝担任北魏祠部郎中开始，才在北方政权做官。
清河崔氏后长仕北朝，其中崔浩历仕北魏道武、明元、太武帝三朝，官至司徒，参与军国大计，对促进北魏统一北方起了积极作用。后人称颂为"南北朝第一流军事谋略家"。北朝隋唐时与博陵崔氏、陇西李氏、赵郡李氏、范阳卢氏、荥阳郑氏、太原王氏并称为「七宗五姓」。
唐代崔氏仍然显赫，有23人做过宰相。唐初官员修订《氏族志》，把崔氏列为第一，唐太宗知后大怒曰:「崔氏早已衰微，既无显官，又无人才，凭什么列为第一?难道我李氏贵为天子，还比不上崔氏吗?」下令改以皇室李氏第一，皇后氏族长孙氏第二，崔氏与其他山东士族列第三。虽然如此，崔氏仍为士族高门。
与清河崔氏同姓，但互相并非分支的的博陵崔氏，也为隋唐著名士族之一。
到了后唐时期，科举取士的制度逐渐取代"九品中正制"，世族大家逐渐失去了皇权的庇护，同时随着后唐国家的分裂和战乱，特别是黄巢大起义的打击下，整个魏晋以来形成的社会制度支离破碎，于是清河崔氏与其他士族的势力基本上也随之消亡了。